藥品真空冷凍干燥機面臨的問題

  真空冷凍干燥機（凍干機?）是無菌制劑生產過程中的關鍵設備，其性能的好壞直接決定了zui終產品的質量，性能的真空冷凍干燥機是產品質量的保證。為了使藥品真空冷凍干燥機向著更有利于產品生產的方向發(fā)展，并且能夠在確保產品質量的同時，提高生產效率、減少資源浪費和方便生產操作，本文從藥品生產企業(yè)的角度，分析目前藥品真空冷凍干燥機存在的問題，提出相應的建議及改進措施，使冷凍干燥機的發(fā)展與藥品生產企業(yè)的需求相吻合。 　　 

   把含有大量水分或其他溶媒的物質，預先進行降溫凍結成固體，然后在一定真空條件下，使其中的水分或其他溶媒以蒸氣的形式直接從固體中升華出來，而物質本身剩留在凍結時的冰架中，干燥后的物質與干燥前體積相同但疏松多孔，并具有良好的復水性，這種干燥方法稱為冷凍干燥法，進行這種操作的設備叫做冷凍干燥機。冷凍干燥機主要由控制系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、制冷系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)組成；藥品真空冷凍干燥機除以上組成部分外，還有液壓系統(tǒng)、在位清洗系統(tǒng)和在位滅菌系統(tǒng)等。藥品真空冷凍干燥機是無菌冷凍干燥制劑生產過程中的關鍵設備，由于藥品的特殊性，因此相關部門對冷凍干燥機的材質、性能等均做了明確的規(guī)定?，F(xiàn)在的冷凍干燥機雖然已經符合生產要求，但從經濟效益、產品質量、生產操作等方面考慮還存在以下不足。 

1 真空度太高，不利于產品升華 

產品冷凍干燥過程中，其所處環(huán)境的真空度對冷凍干燥周期的長短有直接的影響。真空度過低，導致升華速率明顯下降；真空度過高，由于熱對流傳導太差，反而也會使冷凍干燥速率明顯下降。因此必須采取各種途徑進行壓強控制，以達到產品干燥所需的*狀況。壓強控制的主要方法有：①中隔閥控制法；②水汽凝結器控制法；③小蝶閥控制法；④摻氣法。 

1.1 中隔閥控制法 

是指通過調節(jié)干燥箱和水汽凝結器間通道的截面積，使干燥箱中水蒸氣分壓升高，而達到壓力控制的目的。 

1.2 水汽凝結器控制法 

是指通過提高水汽凝結器表面的溫度，使其凝結能力下降，導致干燥箱內水蒸氣分壓上升，從而達到壓強控制目的的操作方法。 

1.3 小蝶閥控制法 

是指通過間歇式開啟或關閉水汽凝結器與真空泵間的閥門來達到箱內壓力控制的目的。小蝶閥控制法由控制系統(tǒng)傳出的信號來控制閥門的開和關，當壓強高于設定值（即真空度太低）時，打開閥門；當壓強低于設定值（即真空度過高）時，關閉閥門。但若此時冷凝器的溫度很低，制品擱板的溫度也很低，由于升華速度減慢，水蒸氣分壓不斷減小，此時，冷凍干燥室內壓強雖已低于設定值，但由于此法無法使室內壓強升高，從而就達不到調節(jié)壓強的目的。 

1.4 摻氣法 

是指通過微量調節(jié)閥來控制進氣量，向干燥箱中導入無菌空氣或氮氣的操作方法。在實際生產中以此法zui常用，但也存在一定的缺陷：①由于引入的多為不凝性氣體（空氣或氮氣），該氣體的存在導致冷凝器有效凝結面積減少，使冷凝器容易產生冰堵現(xiàn)象，且引入氮氣還會增加成本。②由于是從外界引入氣體，氣體的潔凈程度直接決定了產品的質量，容易造成污染，使產品存在質量安全隱患。③隨著摻氣和高真空的交替進行，使質地較輕且裝量又少的產品，不停地做上下往復運動，此過程中產品與瓶壁之間的磨擦使已經成型的產品成粉而被抽走，不僅影響到產品的裝量及含量，同時也影響產品外觀。④由于從灌裝間直接引入氣體，潔凈區(qū)無法進行正常薰蒸消毒工作，有兩臺同樣的冷凍干燥機也不能加快速度，從而阻礙了生產進度。 

以上方法雖都可達到壓強控制目的，但均存在各種弊端。真空度的高低是直接由真空泵決定的，所以建議從真空泵著手，研究變頻真空泵，然后通過室內壓力來自動控制泵的開關及運轉速度，從而在根本上解決壓力控制的問題，同時由于真空泵的功率變小，還可以節(jié)約電能。 

2 冷凝器溫度不可自動控制，產品生產周期延長 

產品的凍干與真空度（即系統(tǒng)內部的壓強）有著密不可分的關系，它是一個時刻變化的值，其除與升華溫度、產品性質、板層結構、板層傳熱性能等有關外，zui主要的是和冷凝器有關，冷凝器的溫度是影響內室壓強的一個重要參數。冷凝器溫度太高，升華的水蒸氣來不及凝結，彌漫在室內，使內室壓強升高，導致制品溫度升高，這種惡性循環(huán)會使產品塌陷、起皮、分層，甚至導致產品冷凍干燥失??；冷凝器溫度太低，凝結速度加快，使壓強減小而不利于升華，同時過低的溫度也會造成電能浪費，而且設備的磨損也會加大，因此適當的冷凝器溫度是很重要的。冷凝器的溫度是由壓縮機來控制的，有的產品需要快凍，有的產品需要慢凍，有的需要升華速度慢，有的需要升華速度快。雖然對大中型冷凍干燥設備來說，設備生產廠家都配置了不止一臺壓縮機，但要達到生產的*工況也是很難的，更別說能耗zui小、生產周期zui短了，因此筆者認為壓縮機要配置功率略偏大的，同時需在多級調節(jié)上多下功夫，使壓縮機可以通過產品溫度的需求自動調整運行狀況，從而達到*工況，既可以更好地保證產品質量同時也可節(jié)約能源。當然也可以采用液氮制冷，此法不僅降低了電能的需求，同時也節(jié)省了設備維護費用，并可以暫時應付停電等突發(fā)狀況，且噪聲小、占地面積小、溫度也可以控制。 

3 缺少獨立的充氣裝置 

產品冷凍干燥結束后，壓塞前向冷凍干燥箱內充入一定量的干燥、除菌、惰性氣體，可以保護產品，更重要的是方便臨床用藥。充氣以高純過濾氮氣為佳，目前部分冷凍干燥制劑生產廠家是在高真空的條件下直接進行壓塞，雖然對產品保護有利，但由于瓶內為極限真空，臨床用藥時，溶媒注入瓶內后很難再吸出來，給臨床用藥造成了極大的困難，所以建議配備此套裝置。 

4 在位清洗系統(tǒng)不完善 

有的設備雖然配置了在位清洗噴頭，但卻無抽除箱內水蒸氣的設備，每次運行完在位清洗程序后板層、冷凍干燥箱內都會殘留很多水，這些水必須由人工進行擦除，而此過程隨時都有可能造成污染，給生產留下了安全隱患。完善的在位清洗系統(tǒng)不僅可縮短停歇時間、減少人工成本，且能*維持清洗參數，不會因操作者個人的工作能力和工作態(tài)度而影響清洗效果及清洗效率，清洗目的易于達到，且具有重現(xiàn)性、可靠性，因此，建議配制全套在位清洗設備，并配制在位滅菌系統(tǒng)。在位滅菌以純蒸氣為佳，與以往的化學滅菌方法相比，此法滅菌更*、滅菌后不需要再次清潔、無殘留，也避免了二次污染的可能性，且不會腐蝕箱體及其他配件，滅菌效果穩(wěn)定，經過驗證后的在位滅菌系統(tǒng)不但可以保證滅菌效果，而且重現(xiàn)性好。也可采用汽化雙氧水或臭氧消毒，但汽化雙氧水滅菌系統(tǒng)仍需繼續(xù)完善。 

5 極少配置自動進出料裝置 

在無菌藥品的生產過程中，人是zui大的污染源，但目前國內的設備幾乎均采用人工進料，這給產品的質量及人民的用藥安全造成了一定的威脅。雖然國內已研制出全自動進料裝置，但還有很多地方仍需完善，因此建議國內冷凍干燥設備生產企業(yè)在此方面加大研究力度。 

自動進料裝置的基本要求：①體積宜小，占用空間小，無菌生產環(huán)境易于控制。②結構盡量簡單，運行軌道、電線、電機等都需做特殊處理，以便于清潔、減少污染為目的。③如果是間歇式進料，由于灌裝好的產品需要在環(huán)境中暴露一段時間才入柜，容易被污染，因此必須自帶層流凈化裝置；如果是連續(xù)進料，可不配獨立的層流凈化裝置，但要盡量減少人在其周圍的各種活動。④非直接與產品接觸部位也要盡可能密封處理，防止藥液及小玻璃掉入難以清潔。⑤設備表面必須平整光滑，不存在難以清潔的死角。 

6 缺少在位含水量自動檢測裝置 

目前大多數藥品真空冷凍干燥機都沒有終點含水量檢測裝置，所以只能憑經驗進行判斷，機器的運行狀況會影響到產品的質量，為了保證每批都是合格產品，我們采用的經驗值往往高于實際要求的很多，這不但浪費資源，而且延長了生產周期，藥品的成本也會增加。雖然國外部分冷凍干燥機有此類裝置，但數量極少，價格相當昂貴，一般的藥企經濟實力不允許，因此建議國內的藥品真空冷凍干燥機生產廠家在這方面多做研究。 

7 缺少霜水收集裝置 

壓縮機在運行過程中，機頭和機尾一般都會結霜，停機后這些霜就會融化，但冷凍干燥機卻無霜水收集裝置，隨著霜的溶化，水流得到處都是，為解決此問題，建議以后的冷凍干燥機配置霜水收集裝置。 

8 總結 

對無菌冷凍干燥制劑來說，真空冷凍干燥機的性能至關重要，只有不斷解決生產中遇到的設備問題，使真空冷凍干燥機的各項性能更切合實際生產的需要，才能更好的服務于制藥行業(yè)，為產品的生產和保證產品的質量奠定堅實的基礎。

信息來源:上海拓紛機械設備有限公司